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Le CeNGEPS et la recherche clinique

Interview de MARIE LANG et Jean-Pierre DUFFET

Marie Lang
directrice du Centre National de Gestion des essais des produits de santé (CeNGEPS)

<< Dans le champ de la recherche clinique, l'inter-région lyonnaise a des potentialités énormes qu'elle n'exploite pas encore totalement >>.

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Date : 12/03/2013

Propos recueillis par Caroline Januel le 12 mars 2013 dans le cadre de la réflexion du Grand Lyon sur la recherche translationnelle, qui constitue un point d'appui pour le développement des biosciences et des industries de la santé dans la région lyonnaise.

Créé en 2007, le Groupement d'intérêt public CeNGEPS est une association de partenaires publics et privés (hôpitaux, INSERM, LEEM - Les Entreprises du Médicament) qui a pour objet de faciliter la coordination et la gestion des essais cliniques à promotion industrielle réalisés dans les établissements publics de santé ou dans le cadre des réseaux de soins.
Le CeNGEPS soutient la professionnalisation et l’amélioration de la qualité des essais cliniques à promotion industrielle en s’appuyant sur les DIRC (Délégations Interrégionales à la Recherche Clinique) et les réseaux d’investigation clinique. Il améliore la gestion administrative et logistique de ces essais.
L'ambition est de maintenir l’attractivité du territoire français à l'international afin de hisser la France dans le top 3 des pays pour la réalisation des essais cliniques à promotion industrielle.
Enfin, le CeNGEPS assure des missions d'information et de sensibilisation du grand public à la recherche clinique, notamment via le site www.notre-recherche-clinique.fr.
Les ressources du CeNGEPS proviennent indirectement d'une taxe sur le chiffre d'affaires payée par les industries du médicament, soit environ 10 millions d'euros par an. Ces ressources sont réparties entre les 7 interrégions après appels à projets et dans le cadre d'engagements pluriannuels.
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Depuis 2007, date de sa création, le CeNGEPS a pour objectif d'améliorer la performance de la recherche clinique industrielle et de « recruter plus, plus vite et mieux » dans les essais cliniques industriels. Comment est née une telle structure ?
Le CeNGEPS a été créé par avis du Ministère de la recherche en avril 2007 sous l'impulsion du Conseil stratégique des industries de santé sur la base de plusieurs constats. Tout d'abord, l'activité de recherche clinique, c'est-à-dire l'expérimentation sur l'homme de produits de santé innovants, était et reste essentielle pour notre pays en termes de santé publique et sur le plan économique. Ensuite, les performances de l'organisation de la recherche clinique industrielle en France donnaient, dans un contexte d'intense compétition internationale, des signes d'alerte dans ses délais et niveaux de réalisation. Enfin, l'attractivité du territoire français à l'international était et reste une condition essentielle pour continuer à réaliser des essais cliniques industriels dans notre pays. Actuellement, 6,5% des essais cliniques internationaux sont réalisés en France.

Le CeNGEPS a suscité un réel engouement de la part des partenaires industriels et publics car il répond  à un besoin d'animation et de mise en relation de ces deux mondes. Il manquait cette interface pour créer un effet d'entraînement et véritablement améliorer les performances de la recherche clinique industrielle française. Les résultats montrent des mesures d'impact positives. Par exemple, en 2011, lorsqu'un essai est soutenu par un technicien d'études cliniques CeNGEPS, on augmente de 69 % le taux d'inclusion1 médian et on réduit de 51% le pourcentage de centres clôturés sans inclusion.

Pourquoi est-il important de conserver des activités de recherche clinique en France et a fortiori dans l'agglomération lyonnaise ?
Même si les deux sont liés, nous pouvons distinguer la recherche clinique à promotion académique, ou institutionnelle, et la recherche clinique à promotion industrielle. Les enjeux de la première résident dans la recherche de l'excellence scientifique française et d'une médecine de pointe. Pour la deuxième, la compétition internationale est bien le principal enjeu. Les enjeux économiques en particulier sont très importants puisque la filière du médicament représente 300 000 emplois directs et indirects en France et un excédent de la balance commerciale en 2011 de 7 milliards d'euros. La filière du médicament, dont la recherche clinique industrielle est une composante essentielle, est l'une des dernières filières industrielles d'excellence en France. La recherche clinique est devenue un marché où la compétition internationale est féroce. Les grands pays industriels mais aussi des pays émergents comme les BRIC (Brésil, Russie, Inde, Chine, Afrique du Sud), les pays de l'Est, l'Amérique du Sud, sont désormais dans la course. Pour maintenir cette activité économique en France, il faut des équipes de recherche académique de tout premier ordre, une organisation de la recherche clinique industrielle performante et structurée, mais aussi la sensibilisation et la participation du grand public. Ce qui est vrai pour la France l'est aussi pour une agglomération comme Lyon : il se joue des enjeux économiques d'emplois locaux et d'excellence scientifique.

Plus concrètement, pour les patients, les études cliniques permettent l'accès à des molécules innovantes avant les autorisations de mises sur le marché.
C'est aussi un enjeu en termes de connaissances des produits que l'on utilise sur notre population. Les essais réalisés uniquement dans des pays où la recherche clinique a un faible coût représentent  un risque. Il n'y a en effet pas de garantie que ces essais soient conduits dans des conditions optimales et que le transfert vers la population générale se passe bien c'est-à-dire sans la découverte d'effets secondaires majeurs restés inconnus lors de l'étude. Cela se produit déjà parfois avec des essais conduits dans des conditions françaises extrêmement rigoureuses. Il est donc très important de garder la main sur les études cliniques qui sont synonymes d'une connaissance approfondie des molécules testées.

Enfin, la recherche clinique participe à la renommée internationale d'un territoire. Cela est important pour le positionnement d'une agglomération. Être partie prenante dans des essais qui comptent aussi bien du point de vue économique qu'en termes d'expertise scientifique apporte de la reconnaissance et de la visibilité. C'est un cercle vertueux car si les acteurs locaux se sont distingués dans des essais, il est fort probable qu'on leur en propose d'autres, etc. Cette activité permet de pérenniser des emplois, d'attirer des chercheurs, etc.

Sur les 300 000 emplois de la filière du médicament, 22 000 emplois sont consacrés  à la recherche d'après le Leem. Savez-vous combien d'emplois cela représente-t-il localement ?
Pas précisément, mais la Région Rhône-Alpes est la deuxième région française pour son potentiel de recherche publique et privée et le deuxième employeur de France dans le domaine des Sciences de la Vie. L'agglomération lyonnaise est au cœur de cette dynamique régionale. Cela explique aussi les raisons de l'implantation du CeNGEPS à Lyon. Il y avait déjà beaucoup de structures sur Paris. Lyon s'est naturellement imposée en raison de la forte représentation des sciences de la vie et de l'héritage symbolique de la chimie, la pharmacie, deux secteurs très importants pour l'agglomération.

Pourquoi souligner l'importance d'une recherche académique d'excellence ?
µIl y a un effet d'entraînement, tout l'écosystème est important. Des équipes académiques de renommée internationale, des grands services hospitaliers et des professeurs de médecine reconnus vont attirer les promoteurs industriels à l'origine des essais. Au sein de l'agglomération lyonnaise, la masse critique joue : il y a à la fois de nombreuses équipes de recherche Inserm, CNRS, etc., de grands médecins qui mènent des études cliniques avec leurs équipes qui les soutiennent et assurent les soins (praticiens hospitaliers, chefs de cliniques, assistants...) et des services qui accompagnent la mise en place et le déroulement des études cliniques. Le Centre Léon Bérard et les Hospices Civils de Lyon sont vraiment les deux établissements de pointe pour la recherche clinique au sein de notre région, en termes de performance, d'inclusion de patients et de dynamique de recherche.

70 % des essais menés aux HCL sont à promotion industrielle. Est-ce représentatif de l'ensemble des essais ?
Oui, les études cliniques à promotion industrielle sont majoritaires. Grâce aux revenus qu'elles génèrent, elles contribuent à la conduite d'essais par les établissements de soins et les CIC (la recherche clinique à promotion académique). Ce sont des ressources significatives à l'heure où l'hôpital public et les établissements de soins en général connaissent de graves difficultés financières. La promotion institutionnelle exige des moyens humains et technico-réglementaires importants. L'activité de promoteur est très lourde. Il y a des crédits spécifiques du Ministère de la santé pour faciliter les promotions mais ils doivent être complétés. L'industrie pharmaceutique injecterait environ 500 millions d'euros par an dans les établissements de soins, d'après le Leem. Ce chiffre concerne les études de phases I, II et III et recouvre les honoraires des investigateurs, le personnel mis à disposition pour suivre les essais, le remboursement des surcoûts versés à l’établissement, la mise à disposition des molécules innovantes, etc. Ce chiffre est difficile à définir précisément car la mise à disposition de molécules innovantes par exemple est difficile à tarifer.

Quel est le poids de l'agglomération lyonnaise dans la recherche clinique réalisée sur le territoire national ?
L'agglomération lyonnaise est une grosse agglomération en termes de recherche clinique : Paris regroupe environ 40 % des essais, Lyon 15 % et Marseille 15 % également. Au sein du CeNGEPS, nous raisonnons à l'échelle d'inter-régions. Marseille et plus largement l’inter-région Provence-Alpes-Côte d'azur et Languedoc-Roussillon, sont très dynamiques et ont beaucoup investi ces dernières années pour améliorer l'organisation et la structuration de la recherche clinique à promotion industrielle L'agglomération lyonnaise doit prendre garde à ne pas se laisser distancer. La dernière enquête attractivité du Leem montre bien que l'inter-région Rhône-Alpes-Auvergne est en train de se faire rattraper. Par rapport à 2010, comparativement aux autres inter-régions, Rhône-Alpes-Auvergne a progressé moins vite en termes de nombre d'études mises en place et de nombre de patients recrutés par million d'habitants.

Comment expliquer une telle différence avec Paris ?
De manière paradoxale, l'avantage d'avoir trois CHU en Rhône-alpes (Lyon, Grenoble et Saint-Etienne) pose parfois des limites. La conjugaison des trois devrait représenter un véritable avantage concurrentiel pour se rapprocher des résultats de Paris mais les habitudes de travail et les concurrences du passé expliquent en partie le retard de l'inter-région lyonnaise sur l'inter-région parisienne. En revanche, il y avait une tradition de collaboration avec l'Auvergne qui explique d'ailleurs le rattachement de l'Auvergne à Rhône-Alpes dans le découpage de la France en sept inter-régions au moment de la création du CeNGEPS. Il faudrait aussi regarder plus en détail l'organisation des équipes de recherche, la démographie médicale, etc. en d'autres termes reproportionner les forces présentes dans les différentes inter-régions pour pouvoir les comparer plus finement, mais la différence entre l'inter-région parisienne et l'inter-région lyonnaise ne devrait pas être aussi marquée. L'inter-région lyonnaise a des potentialités énormes qu'elle n'exploite pas encore totalement. Ces possibilités pourraient être accrues à travers l'enveloppe budgétaire MERRI, dédiée aux Missions d'Enseignement, de Recherche, de Référence et d'Innovation, avec des crédits d'assurance maladie qui représentent 3 milliards injectés pour la recherche, l'enseignement et l'innovation. Pour un financement optimum, il faut des cofinancements de la région, du département ou d'autres partenaires. Ceux-ci jouent un rôle important pour booster les activités de recherche, à l'image de la Région Aquitaine par exemple qui est une des régions qui donnent le plus pour soutenir les activités de recherche et d'innovation ou encore la Région Nord-Pas de Calais qui s'efforce de combler les écarts avec les autres régions.

Notre région est-elle suffisamment attractive pour les industriels ?
Pour les industriels, l'inter-région Rhône-Alpes-Auvergne reste attractive. Il y a des équipes reconnues et quelques leaders d’opinions d’envergure internationale qui valorisent toujours la région. Les investissements récents, notamment ceux de Sanofi dans la région s'élevant à 1,5 Mds € alors que l'entreprise se désinvestit dans la région toulousaine, en sont un  témoignage.

Par exemple, dans le champ des dispositifs médicaux, le Professeur Dubernard est membre du collège de la Haute Autorité de Santé et préside la « Commission Nationale d’Evaluation des Dispositifs Médicaux et des Technologies de Santé » (CNEDiMTS). La région Rhône-Alpes est très développée sur le plan des dispositifs médicaux, il y a en particulier beaucoup de start-up dans l'agglomération grenobloise.

Quelles évolutions percevez-vous pour l'activité de recherche clinique ?
La compétition internationale est une menace permanente et croissante sur le secteur industriel. Les fermetures de sites se multiplient, les frontières entre médicaments et dispositifs médicaux sont plus flous. En d'autres termes, les entreprises sont en restructuration et en recherche de nouveaux modèles économiques.

Il y a d'ores et déjà beaucoup de partenariats publics-privés, les industries ont tendance à resserrer leurs services de R&D et à se tourner vers des laboratoires de recherche et à développer la sous-traitance, notamment avec des sociétés prestataires de services (les CRO). Cette tendance pourrait s'accentuer à l'avenir.

Ce contexte difficile offre toutefois des opportunités à des équipes de recherche publique et des plus petites structures. Il faut en revanche que les équipes de recherche clinique soient très bien organisées avec une culture de recherche clinique, des personnes bien formées, des moyens dédiés, etc. C'est le message porté par le CeNGEPS : pour que l'essai soit bien conduit, promoteur et investigateur doivent être parfaitement organisés et compétitifs.

Qu'en est-il de l'évolution de la réglementation ?
La baisse du nombre d'essais cliniques en France dans les années 2000 est sans doute due aux délais et niveaux de réalisation des essais, qui devenaient moins attractifs par rapport à des pays s'invitant dans la compétition. Toutefois, les promoteurs ne partagent pas tous ce ressenti. Sans cette réglementation, on ne pourrait pas garantir la protection des patients qui rentrent dans les essais. Le paradoxe est qu'actuellement des affaires comme celles du Mediator ou de Diane 35 sont mises au jour alors que la France est l’un des pays les plus encadrés au niveau réglementaire en Europe et peut-être dans le monde.
En outre, la perception de la réglementation peut être trompeuse car les performances de la recherche clinique se sont améliorées en France ces dernières années, par exemple les délais de contractualisation des essais se sont raccourcis.

Enfin, l'harmonisation prochaine de la réglementation européenne devrait mettre tous les pays européens sur un pied d'égalité, au même niveau d'exigence. Nous sommes actuellement soumis à des lois européennes de 2001 en cours de révision et qui devraient porter leurs modifications d'ici la fin de l'année. En France, la loi Jardé, promulguée en 2012, vise à simplifier la réglementation en distinguant plus clairement les recherches conduites dans le cadre de soins courants et celles concernant des médicaments ou dispositifs médicaux nouveaux. Cette loi représentait un intérêt pour distinguer des recherches de différents niveaux de complexité mais le décret Jardé n'est pas encore sorti et ne sortira peut-être jamais si la réglementation européenne arrive. Celle-ci reprend en partie la philosophie de la loi Jardé.

Quelles sont les marges de progression locales ?
Ce sont globalement les mêmes qu'au niveau national. Les marges de progression vont dépendre en grande partie des équilibres financiers des établissements hospitaliers et des priorités qu'ils donneront ou pas à la recherche. Les financements MERRI, avoisinant les 3 milliards d'euros, devaient servir à la recherche, l'innovation et la formation mais ils ont souvent contribué à rétablir l’équilibre budgétaire des établissements de santé déficitaires. Nous sommes dans une situation économique très difficile, le développement de la recherche clinique est conditionné par les possibilités de trouver des ressources, au niveau de l'Etat, des collectivités locales, des « big pharma » qui se restructurent actuellement car elles ont besoin de rentabiliser leurs investissements...

Bien sûr, la région doit continuer à s'améliorer en termes d'inclusion de patients, de qualité de rendus de résultats, de respect des engagements des délais de contractualisation, etc. afin d'asseoir sa crédibilité. Les maisons mères des grandes firmes pharmaceutiques attendent que les centres atteignent 80 à 90 % des objectifs d'inclusion fixés. Elles se tournent donc vers les meilleurs pour tenir ces objectifs. La compétition est tellement intense, qu'on ne peut se permettre de ne pas respecter les engagements et de prendre le risque d'être « black-listé ». Il faut savoir aussi que les études lancées par les « big pharma » américaines commencent bien souvent sur le sol américain, elles ne se tournent vers l'Europe que dans un second temps et imposent des délais très courts qui biaisent la concurrence. Il y a des atouts mais il faut rester volontariste et faire en sorte de rester en capacité de répondre aux exigences des essais. Les leaders d'opinion ont parfois été victimes de leurs succès, trop sollicités, ils n'ont pu répondre à la demande. Les « stars de la médecine » mondialement connus et très sollicités n’ont pas toujours le temps de rester dans leurs services à faire leurs inclusions. Aujourd'hui, l'efficacité et la fiabilité de l'équipe priment. Et là, les équipes françaises peuvent progresser. Quand une équipe allemande s'engage sur 10 patients, elle inclut 10 patients, respecte les délais et l'ensemble de ses engagements.

Il y a aussi des différences entre les aires thérapeutiques...
Il y a des domaines où la France est meilleure que d'autres : c'est le cas des cancers et des maladies rares, et dans une moindre mesure, dans le domaine de l'infectiologie. Sur la région lyonnaise, le Centre Léon Bérard est particulièrement attractif. Soulignons aussi dans le champ de la nutrition, les équipes du CRNH, dirigé par le Prof. Martine Laville dont le CeNGEPs a soutenu le réseau rhônalpin en diabétologie jusqu’en 2012. Cela a abouti à lui confier la coordination d’un réseau national de diabétologie qui regroupe les réseaux lyonnais, nantais et niçois. La diabétologie est un autre point fort de la région, alors qu'il s'agit d'un secteur très difficile et pour lequel la France se situe loin derrière l'Allemagne, l'Espagne et l'Europe de l'Est dans son ensemble. Les malades sont « volatils » car il y a déjà beaucoup de produits sur le marché, beaucoup plus qu'en cancérologie ou dans le cas des maladies rares. Il y a aussi beaucoup d'études académiques recherchant des alternatives aux traitements médicamenteux comme les greffes d’îlots de Langherans (voir les travaux du Pr Benamou à Grenoble). La recherche clinique implique le plus souvent  des patients qui n'ont encore jamais été traités. Or, ces patients ne se trouvent pas à l'hôpital mais en cabinets de ville.

Qu'en est-il du champ de l'infectiologie, important pour l'agglomération lyonnaise ?
Jusqu’à présent le CeNGEPS ne soutenait pas de réseau spécifiquement dédié à l’infectiologie (hormis le réseau REIVAC en vaccinologie avec le Centre d'Investigation Clinique de Saint Etienne et les Centres de Recherche Clinique de Lyon et d'Annecy), cela devrait être chose faite en 2013 avec le réseau REINARCI qui associe les Prs Christian CHIDIAC et Tristan FERRY de l’hôpital de la Croix Rousse.

La recherche clinique peut-elle impliquer des médecins de ville, généralistes ou spécialistes ?
Une des perspectives de développement de la recherche clinique est le développement du réseau ville-hôpital. Il s'agit de faire participer des patients de ville à des essais cliniques sans pour autant les détourner de leurs médecins. Mais cela n'est pas simple vu l'organisation du parcours de soins en France. Il est très difficile de mailler les deux, cabinets de ville ou hôpital. Pour le diabète, le Pr Martine Laville coordonne un réseau national englobant des centres de soins périphériques comme Annecy, et associé à un réseau du CHU de Nice impliquant un réseau de médecins libéraux. Mais cela reste difficile avec les endocrinologues et les généralistes de ville. La médecine de ville a un gros potentiel de développement et représente donc un levier d'action aussi bien national que local.

Mais les médecins généralistes paraissent souvent sous tension, ils témoignent d'un rythme de travail très intense et de lourdeurs administratives liées à la gestion d'un cabinet. Sont-ils réellement prêts à participer à des études cliniques ?
Les médecins de ville sont sous tension mais ils manquent surtout d'informations concernant la recherche et tiennent bien sûr à suivre leurs patients. Il faut donc trouver des modes de partenariat efficaces pour qu'ils  puissent intervenir dans des études cliniques, sans risque de perdre leurs patients, avec un dédommagement du temps passé, etc. C'était l'un des buts du réseau ville-hôpital du CeNGEPS.

Une étude récente2 réalisée auprès des médecins généralistes de la région Rhône-Alpes montre qu'un tiers des généralistes sont prêts à participer à des projets de recherche en soins primaires, à condition d'en diversifier les types (études étiologiques, essais d'intervention...), les thèmes (problèmes ostéoarticulaires, gynéco-obstétricaux...), les domaines (qualité des soins, procédures diagnostiques...) et probablement les sources de financement. La motivation est peut-être encore plus grande chez les spécialistes qui ont une plus forte culture de recherche en raison de leur formation.

Aux côtés des contraintes économiques et de la forte concurrence internationale, voyez-vous d'autres freins au développement de la recherche clinique ?
Globalement, il y a un déficit de culture de recherche en France. Les dernières réformes des études de médecine ont amélioré les choses, mais pour toute une génération de médecins, la question de la culture de recherche est bien réelle.
Il faut ajouter aussi un manque flagrant de culture en pharmacovigilance. Celle-ci vise à surveiller l'effet indésirable résultant de l'utilisation des médicaments et produits à usage humain. Concrètement, les professionnels de santé, mais aussi les entreprises du médicament, les associations de patients et les patients, doivent déclarer les effets indésirables à leur centre régional de pharmovigilance ou directement à l’ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé). Les informations sont analysées et traitées par l'ANSM qui décide la mise en place ou non d’études pour analyser les risques, prendre les mesures nécessaires, etc. Il ne s'agit pas seulement d'améliorer la notification des effets indésirables, ou de l'inciter, mais bel et bien de revoir tout le processus de pharmacovigilance. Des affaires comme celles du Mediator ne devraient plus être possibles.

Enfin, le traitement médiatique de ces affaires comme de la recherche clinique en général fait du tort à cette activité. Nous sommes souvent contactés par les médias souhaitant réaliser des reportages sur la recherche clinique mais leur angle d'attaque est invariablement le même : montrer que la recherche clinique abuse les patients, les prenne pour des cobayes... sans considérer un instant la réglementation française très stricte qui régit ces études, les progrès accomplis, les résultats objectifs de cette activité...

1 Ce terme caractérise le fait d'inclure un patient dans un essai clinique, c'est-à-dire de le faire participer à l'essai.
2 Supper, I., Ecochard, R., Bois, C., Paumier, F., Bez, N., Letriliart, L., « Recherche en médecine générale : un tiers des généralistes prêts à participer », janvier 2012, Médecine, volume 8, numéro 1, p39-4