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L'Agence Nationale de Sécurité du Médicament au biopôle de Gerland

Interview de Laurent LEMPEREUR

Directeur de la direction des contrôles

<< Un des atouts du site lyonnais de l’ANSM est d’être préqualifié par l'OMS pour assurer la libération des lots des vaccins qui vont circuler sur le marché mondial >>.

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Date : 10/04/2013

Entretien réalisé par Sylvie Mauris-Demourioux, décembre 2012 dans le cadre des réflexions sur le devenir des biotechnologies et de la santé dans la région lyonnaise, en particulier le biopôle de Gerland.
Créée par la loi du 29 décembre 2011, l’ANSM remplace l’Afssaps (Agence française de sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé) depuis le 1er mai 2012. Pour quelles raisons ?
Suite à plusieurs affaires mettant en cause des médicaments, comme celle du Médiator, il était important de réaffirmer le rôle de l’agence comme garante de la sécurité des produits de santé. Le terme de produits de santé recouvre les médicaments, les dispositifs médicaux, les produits biologiques comme les produits sanguins, les produits cosmétiques, d’hygiène et de soin, les produits de tatouage… Schématiquement, je dirais que cette évolution a permis de renforcer le suivi de la sécurité des produits de santé et l’information  diffusés aux utilisateurs de ces produits, d’améliorer l’accès aux produits innovants ainsi que la transparence des décisions prises par l’agence vis-à-vis des ses différents interlocuteurs.

La nouvelle dénomination n’est donc pas seulement un changement de terminologie ?
Pas du tout. Elle traduit de profonds changements avec d’une part un renforcement de nos missions traditionnelles et l’attribution de nouvelles compétences et d’autre part une réorganisation en interne. L’activité de surveillance s’est développée avec la création d’une nouvelle direction, la conduite d’études pharmaco-épidémiologiques et une amélioration du suivi des défauts de qualité. Le suivi de la publicité des produits de santé a aussi très fortement évolué puisque maintenant toutes les publicités doivent être validées par l’agence avant leur diffusion qu’elles soient destinées au grand public ou aux professionnels de santé. Par ailleurs afin de soutenir l'innovation et l'accès des patients à des thérapies dites innovantes, le système des autorisations temporaires d'utilisation (ATU), qui permet aux patients de bénéficier d’un médicament qui n’a pas encore d’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM), tend à évoluer vers des autorisations dites de cohortes, de groupes de population, plutôt que des autorisations nominatives. Dans le même esprit, un nouveau dispositif, la Recommandation Temporaire d'Utilisation a été créée. Elle s’applique aux produits qui ont déjà une AMM mais qui sont utilisés dans certaines indications hors du cadre autorisé. Le but est d’instaurer un suivi renforcé de ces utilisations afin d’aller soit vers une extension de l'AMM, soit de stopper d’éventuelles utilisations non appropriées. Côté transparence, la politique de communication a été entièrement revue, les processus de prise de décision clarifiés et une cellule déontologique a été créée pour le recrutement et la nomination des experts. Enfin, l’indépendance financière a été renforcée : par exemple, nous percevions une redevance des fabricants pour l’activité de libération de lots qui est dorénavant directement perçue  par le ministère de la santé.

Ces changements se sont aussi traduits par une réorganisation interne de l'ANSM dont le nombre d’agents est resté stable autour de 1000 agents.. Aux anciennes directions métiers se sont ajoutées huit directions produits dont les directeurs suivent des produits durant tout leur cycle de vie. En lien avec ces directions, il y a cinq directions métiers : Affaires juridiques et réglementaires, Evaluation, Surveillance, Inspection et Contrôles.

Comment fonctionne cette direction des contrôles ?
La direction des contrôles a la particularité d'être répartie sur trois sites géographiques avec des laboratoires à Saint-Denis, Lyon et Montpellier. Cette direction regroupe 209 personnes (53 sur les ite de Lyon Gerland). Nous pouvons agir  à partir des signaux de défaut de qualité détectés par la direction de la surveillance ou à l’occasion des inspections. En lien avec les directions produits, l’inspection et la surveillance, nous développons également notre programme annuel de contrôle en surveillance de marché. Nos laboratoires sont spécialisés : Saint-Denis sur les produits dérivés du sang, les produits sanguins labiles, la thérapie cellulaire, les médicaments biotechnologiques et les médicaments à base de plantes ; Montpellier sur le contrôle des médicaments chimiques, des dispositifs médicaux, des produits cosmétiques qui sont sur le marché ; Lyon Gerland sur la libération des médicaments immunologiques (vaccins, sérums). Les vaccins, comme les médicaments dérivés du sang, sont soumis à une contrainte réglementaire très forte et nécessitent une procédure de libération, dite Batch Release, en plus de l’AMM. Pour chaque lot produit, le fabricant est obligé de demander à une autorité sanitaire européenne de faire un contrôle de conformité. Pour cela, il fournit l'ensemble de son protocole de fabrication incluant les résultats de ses contrôles, à cette autorité qui réalise une revue exhaustive de toutes les données de production et refait les tests jugés les plus critiques.

Cette spécialisation de nos différents sites correspond aussi à une complémentarité de nos plateaux techniques. Ici sur Lyon, nous sommes spécialisés sur les cultures cellulaires, les méthodes Immunoenzymatiques, la biologie moléculaire. Saint-Denis est également axé sur les méthodes physico-chimiques appliquées aux produits de biotechnologie et Montpellier sur les méthodes physico-chimiques appliquées aux produits chimiques, et sur les tests sur les animaux. Le contrôle des vaccins est donc réalisé en grande majorité à Lyon, mais quand il y a de la physico-chimie à faire notamment sur les vaccins polyosidiques, nous demandons à Saint-Denis. Quand il y a des essais à faire sur des animaux, pour certaines valences comme la diphtérie, le tétanos ou la coqueluche, ils sont réalisés à Montpellier.

Y-a-t-il des facteurs qui expliquent cette orientation du site lyonnais ?
Cette spécialisation est liée à l'histoire lyonnaise en virologie. Lors de la création en 1993 des laboratoires de l’agence du médicament à partir de l’ancien  Laboratoire National de la Santé,  l’idée était d’utiliser les compétences là où elles étaient : Lyon, au travers du centre de référence des légionelloses et de l'unité de virologie de la Faculté de pharmacie de Lyon, était reconnu pour ses savoir-faire en épidémiologie et sur les maladies infectieuses, notamment virales et bactériennes. Il y avait alors une quinzaine de personnes et le début du Batch Release entre 1993-95 se faisait même depuis les laboratoires de la faculté de pharmacie ! Lors de la structuration de l'Agence du Médicament entre 1993 et 1998, puis de la création l’Afssaps en 1999, cette spécialisation entre les différents sites s’est maintenue. Je dirais que l'efficacité et le développement des savoir faire a fait perdurer ce qui était au démarrage une option historique. Avec l’extension de cette activité de libération de lots en Europe, notre activité s’est beaucoup développée et a attiré d’autres fabricants. Le site de Gerland libère actuellement des lots pour six fabricants différents dont Sanofi, Pfizer et GSK.

Qu’est ce qui a motivé l’installation des laboratoires à Gerland ?Avec le développement de l’activité de Batch Release, il nous fallait nous structurer en conséquence. Nous avons emménagé ici en juillet 1996. Je crois qu’il y avait une opportunité avec ce bâtiment qui appartenait à Domilens, un fabricant d'implants intraoculaires. Le bâtiment avait été repris par une banque mais les laboratoires étaient sous occupés à l’époque. Sa configuration est très intéressante parce qu'il y a beaucoup de place au niveau des zones techniques (centrales d'air, faux plafonds et planchers) ce qui est intéressant pour répondre aux exigences de notre plateau technique qui comporte des laboratoires de niveau L2 et L3. Donc en premier lieu, c’est le bâtiment qui nous a attiré à Gerland plus que le quartier en lui-même qui n’était pas encore desservi par le métro, et n’était pas encore un pôle de biologie puisque seul Mérial était présent.

Comment fonctionne cette procédure de libération pour l’Europe ?
Les fabricants qui veulent vendre leurs produits en Europe ont le choix de l’autorité sanitaire qui leur délivrera le certificat de libération. Nous sommes intégrés dans un réseau européen  qui repose sur un principe de reconnaissance mutuelle. Si un pays libère un lot, ce dernier peut circuler dans tous les autres pays. En Europe, il y a six pays qui font la majorité des libérations. La France a une position de leader en libérant près de 35% des doses qui circulent en Europe et 50% des doses qui sont injectées en France. Ensuite viennent l'Allemagne qui travaille beaucoup pour Novartis et la Belgique qui libère beaucoup pour GSK, puis l’Italie, l’Angleterre et les Pays-Bas dont l’activité est moins significative. Les fabricants vont de moins en moins vers les plus petits laboratoires européens. Ils recherchent des structures qui ont le plateau technique, les compétences, la capacité en volume et en robustesse pour assurer un flux de libération important car les enjeux sont très forts : les lots se comptent parfois en million de doses !

Y-a-t-il coopération ou compétition entre les agences européennes ?

Aucun pays n'a la capacité d’assurer seul le Batch Release de tous les lots. Donc, il n’y a pas d’esprit de compétition mais plutôt un esprit de spécialisation et de partage du travail entre les différentes autorités européennes. C’est d’autant plus nécessaire que nous travaillons à ressources constantes ! Les laboratoires de l'ANSM ont une forte activité de contrôle en biologie. Avec les autres laboratoires qui ont choisi cette stratégie-là, nous allons de plus en plus vers des partenariats, du « work sharing » surtout pour des vaccins innovants comprenant de nombreuses valences ou serotypes. Nous décidons ensemble les contrôles à effectuer et nous faisons tous pareil. Par exemple, pour un vaccin récent intégrant dix serotypes différents, nous avons partagé la charge de travail entre l'Allemagne, la France et la Belgique. Des systèmes de « back-up » peuvent être mis en place : un laboratoire libère 80% du vaccin mais un autre laboratoire est là en deuxième rideau et peut prendre le relais en cas de problèmes d'engorgement ou de difficultés techniques.

Quel est l’intérêt pour un fabricant de choisir le site de Lyon par rapport à ses homologues européens ?
Un des atouts du site lyonnais de l’ANSM est d’être préqualifié par l'OMS pour assurer la libération des lots des vaccins qui vont circuler sur le marché mondial. C’est un facteur d’attractivité supplémentaire pour les fabricants qui veulent vendre à la fois sur le marché européen et le marché export. Cette double compétence nous a permis d’avoir des vaccins relativement innovants ces dernières années.

Inversement quel est l'intérêt pour une agence d'avoir plus d'activité et d'attirer de nouveaux fabricants ?
L'intérêt de l'ANSM n'est pas économique. Notre volonté est d'être un acteur actif et prépondérant dans le domaine de la vaccination pour deux raisons : la première est que le vaccin est un produit important en termes de santé publique et sensible pour l'opinion. Il est donc stratégique que la France ait un regard direct et une position forte dans ce domaine. Comme nous libérons des lots toute l’année, notre réactivité est beaucoup plus grande en cas de suspicions, de problématiques liées aux vaccins. Nous disposons d’éléments concrets et d’un bon recul pour pouvoir questionner en permanence le rapport bénéfice / risque. Nous pouvons apporter des éléments rassurants, s'ils sont rassurants, être lanceurs d'alerte quand nous détectons des choses anormales, lancer des inspections, mettre des vaccins en quarantaine. Ce sont des procédures courantes. La force de l’ANSM est de réunir dans une même structure l'évaluation, l'inspection et le contrôle. Ces dernières années, ce modèle français a d’ailleurs inspiré  de plus en plus de pays européens où parfois le Batch Release peut être fait par une structure publique mais indépendante tandis que l'évaluation des dossiers et l'inspection sont faites par le ministère ou une agence.

La seconde tient aux connaissances que nous capitalisons. Je dirais que la routine de libération de lots de vaccin nous permet d'acquérir un savoir-faire dans le domaine de la biologie, du vaccin, de la biotechnologie qui va nous être utile pour accompagner des thérapies plus innovantes comme les produits de thérapie génique ou les vecteurs viraux qui sont utilisés par les nouveaux vaccins thérapeutiques destinés au traitement des cancers par exemple.

Y-a-t-il des demandes pour alléger ce système contraignant pour les fabricants ?
Oui, la possibilité d’assouplir le système pour des vaccins connus depuis des années et qui se sont toujours révélés conformes a été évoquée mais les autres pays européens étaient vraiment réticents. A ma grande surprise, je me suis rendu compte que les pays qui ne faisaient pas de libération de lots accordaient une importance capitale à des contrôles systématiques et indépendants  sur les lots qu'ils acceptent sur leur territoire. Le vaccin est un sujet sensible en Europe voire même exacerbé en France. Donc la pression s’est maintenue mais il faut rester vigilant à ne pas ralentir la mise à disposition des produits. Je crois qu’on a atteint un niveau d'équilibre intéressant. La particularité du vaccin est que bien souvent  la demande dépasse l'offre : dès qu’il y a un problème de qualité sur un vaccin, vous êtes rapidement en rupture de marché. C'est vrai en Europe mais encore plus au niveau mondial. Les fabricants travaillent en flux tendu sur leur marché et ont besoin de produire et de vendre très rapidement. Pour ne pas être un frein d'un point de vue réglementaire, nous contrôlons les lots en « parallel testing » : quand les fabricants prélèvent des échantillons chez eux, ils les envoient en parallèle chez nous. A ce stade, ils ne savent pas encore si leurs produits sont conformes. En cas de problème, tout le réseau européen est informé ce qui évite la tentation de faire libérer les lots ailleurs. Nous avons ainsi une vision non seulement sur les échantillons reçus mais aussi sur les problèmes de production chez le fabricant, les chaînes qu'il est obligé d'arrêter, les éventuelles contaminations, etc. Le Batch Release pose l'autorité sanitaire comme une tour de contrôle qui centralise une multitude d'informations croisées sur les vaccins, les producteurs… En ce sens, cette réglementation est vraiment pertinente.
Y aurait-il un intérêt à réunir dans une même entité produits de santé animale et humaine ?

Pas forcément, les produits peuvent être  assez différents et la stratégie de libération de lots n’est pas identiques pour les vaccins vétérinaires. Tous les lots ne sont pas systématiquement contrôlés selon les vaccins. Cependant dans le cas de problématiques proches, cas des vaccins antirabiques par exemple, nous avons des contacts très étroits avec nos collègues de l’ANSES. Ils participent à nos côtés au réseau des laboratoires européens de contrôle (DEQM à Strasbourg), ce qui  favorise d’autant plus nos échanges.

Quels sont les enjeux scientifiques et réglementaires autour du vaccin, des technologies médicales, des biotechnologies ? Quel lien faites-vous entre innovation et réglementation ?
Des acteurs qui au départ étaient uniquement positionnés comme autorité réglementaire, jouent maintenant un rôle de contributeur à l'innovation, à la modernisation non pas en terme de développement des produits mais de suivi de leur qualité. Notre rôle premier est de vérifier que les lots libérés sont conformes à l'AMM. Si le produit n’est pas bon, il est bloqué. Ce faisant, ce système nous permet d'avoir une vision plus large sur l'ensemble des fabricants, sur ce qui se pratique sur des vaccins similaires, de faire des comparaisons avec nos homologues européens. Certains vaccins peuvent dater de plus de vingt ans. Les exigences pour les dossiers AMM n’étaient pas les mêmes. Donc au-delà de ce rôle de police sanitaire pour libérer ou refuser un lot, nous pouvons inciter les fabricants à améliorer leurs méthodes, à revoir les spécifications autour de leur produit, les références qui sont utilisées pour leurs contrôles, à mieux maîtriser leurs procédés, à aller vers des études collaboratives... Cette démarche se fait en cohérence avec nos homologues européens pour inciter les fabricants à agir. Augmenter la qualité sur ces produits est réellement un enjeu fort pour le futur.
De quelle manière agissez-vous pour offrir un accès équitable à l'innovation pour tous les patients ?

Pour nous cet accès équitable à l'innovation passe par exemple par la mise en place des Recommandations Temporaires d'Utilisation (RTU). Certains médicaments sont utilisés en dehors de l'indication qui était la leur au départ et cette utilisation relève de l’appréciation pure du clinicien Les pratiques peuvent varier d’un territoire à un autre, d'un clinicien à un autre. Avec la RTU, l'ANSM encadrera ces pratiques afin de les offrir le plus rapidement possible à l’ensemble de la population si elles sont efficaces. Le passage d’une Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) nominative à une ATU de cohortes va dans le même sens en définissant des types de patient ou de populations qui peuvent bénéficier du produit avant l’AMM. L’objectif est d’avoir une vision totalement indépendante, déliée de tout conflit d'intérêt pour arbitrer les bénéfices/risques en fonction de l'intérêt  du patient.

En support aux fabricants, une structure d’appui à l’innovation a été créée du temps de l’Afssaps et continue d’accompagner les industriels désireux de mettre sur le marché des produits innovants. Ils sont accompagnés sur les questions relatives aux dépôts des dossiers, les questions réglementaires, de bonnes pratiques, de transport des souches, de sécurité virale, de confinement de leur laboratoire de production, de contrôle… La cellule est sur Paris mais nous sommes sollicités lorsqu’il s’agit de vaccins. Cet accompagnement précoce est particulièrement important en cas de vaccins innovants car il nous permet de transférer la méthode pour que nous soyons en mesure de libérer les lots produits. Par exemple pour le projet de vaccin contre la dengue qui est un enjeu majeur pour Sanofi-Pasteur, nous serons l’autorité qui libérera les lots. A cette fin, nous avons eu des échanges techniques très en amont dès les premiers essais cliniques. Ce vaccin est très attendu parce qu'il n'existe pas de vaccin contre cette maladie. Il faut donc que l'ANSM soit en mesurer de libérer les lots en conséquence. Travailler ensemble permet à l’industriel de sécuriser son projet et pour nous en tant qu’autorité réglementaire de contribuer à répondre à un enjeu de santé publique. L’objectif est de  faire en sorte que l'accès à ce nouveau vaccin soit le plus fluide et rapide possible et que les populations françaises et d'outre-mer qui en ont besoin en bénéficient au plus tôt.
Quels sont les grands enjeux pour le territoire ?

Ce vaccin contre la dengue est un enjeu fort à la fois pour Sanofi-Pasteur, pour l’OMS et pour les territoires de Guadeloupe, Martinique et Guyane. La campagne contre la grippe est un autre exemple dans lequel nous jouons un rôle majeur via le Batch Release : les souches changeant chaque année, nous connaissons la composition exacte du vaccin en mars. A nous d’être réactif pour qualifier les nouveaux réactifs afin de commencer les contrôles en juillet et août et de libérer les lots pour que les vaccins soient dans les pharmacies le 15 septembre. Chaque année, c'est un nouveau pari.

Votre activité comporte-t-elle une part de recherche ?

Les seules recherches que nous menons sont en fait du développement. Quand un nouveau produit arrive sur le marché, il faut que nos laboratoires soient prêts à le contrôler. Cela demande de développer de nouvelles méthodes ou de les transférer, d’acheter de nouveaux équipements, soit dans le cadre d'études collaboratives avec nos homologues européens, soit en interaction directe avec le fabricant concerné. Nous n’avons pas vocation à  faire de la recherche, ce n’est pas notre rôle. En revanche, nous essayons d’inciter les structures de recherche à aller sur des projets intéressant la santé publique en lançant des appels à projets sur de grandes thématiques comme les défauts de qualité des médicaments, l'épidémiologie, l’usage de certains médicaments, l’information aux patients……

Une partie de ces thématiques relèvent des sciences humaines et sociales, est-ce que cela traduit une ouverture plus forte à la société ?

Oui. La réorganisation de l’agence a été pensée de manière à faire rentrer de façon plus forte la société civile : du côté des politiques, trois sénateurs et trois députés siègent au conseil d'administration quatre fois par an. Les associations de patients participent aussi au conseil d’administration et donc aux stratégies mises en place. Notre mode de gouvernance est beaucoup plus ouvert. Nous sommes plus réactifs sur les problématiques de santé. Tout va dans ce sens : la gouvernance, la nouvelle organisation matricielle, les nouveaux objectifs dictés par la loi. Cela nous demande aussi de repenser notre façon de travailler, nos interactions entre nous, notre ouverture vis-à-vis de l'extérieur.

Avez-vous conscience d’être dans un biopôle ?
Tout dépend des quartiers de Gerland où vous vous trouvez mais le long du boulevard Tony Garnier où nous sommes présents c’est tout de même prégnant, sans oublier la présence de l’ENS. Bien que nous ne soyons pas partie prenante du biopôle car en tant qu’autorité de santé nous devons garder notre indépendance, notre suivons ce qui se passe en biologie, qui travaille sur quoi, et nous pouvons être en contact avec différents acteurs : avec le laboratoire de l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail (Anses) par exemple sur les questions liées au prion, avec les unités INSERM de Gerland qui peuvent nous apporter un support dans nos choix stratégiques en matière d’investissements en équipements et d’accès à de nouvelles  technologies, avec la direction générale de la concurrence, de la consommation et de la répression des fraudes (DGCCRF) qui a des laboratoires à Oullins.

Quel avenir voyez-vous au biopôle ?
Je pense que le pôle ne se limite pas uniquement aux vaccins et aux biotechnologies. Il peut se développer sur les domaines du diagnostic et des dispositifs médicaux comme ceux qui servent à faire des dosages sanguins pour après avoir une meilleure action thérapeutique ou les diagnostics in-vitro associés à des maladies infectieuses. Par ailleurs, les technologies médicales liées à la biologie sont en plein essor.