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Un exemple de la recherche clinique locale : GELA

Interview de Bertrand COIFFIER

Président du GELA (Groupe d'études des lymphomes de l'adulte) ou LYSA (the Lymphoma Study Association)

<< Lyon est connu dans le lymphome parce que l'histoire a commencé ici en partie et que notre groupe a participé à de grandes réussites, mais notre territoire de travail est l'Europe, voire le monde >>.

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Date : 08/03/2012

Propos recueillis par Caoline Januel le 8 mars 2012
A travers l'histoire du GELA (Groupe d'études des lymphomes de l'adulte) puis du LYSA (the Lymphoma Study Association), le Professeur Bertrand Coiffier nous montre l'un des visages de la recherche clinique locale... résolument d'envergure européenne.

Une brève enquête sur la recherche clinique locale suffit pour comprendre que le GELA en est un des acteurs incontournables. Comment expliquez-vous cela ?

Je connais moins la recherche clinique dans les autres spécialités médicales, mais je peux en effet vous parler de la recherche clinique en cancérologie et hématologie, et plus précisément celle dédiée aux lymphomes de l'adulte. Depuis 1984, le GELA s'est développé petit à petit, sous l'impulsion de médecins onco-hématologistes, biostatiticiens et anatomopathologistes, français et belges. Comme je suis un membre fondateur, l'équipe lyonnaise a peut-être contribué un peu plus  que les autres à son essor. Cela explique aussi que Lyon ait pris plus de poids sur la scène française de la recherche clinique du lymphome, mais il ne s'agit pas d'un groupe lyonnais, ni même français, mais d'un groupe européen car des équipes de Belgique, de Suisse et du Portugal y participent.  Depuis plus de 20 ans, nous développons dans le cadre du GELA une recherche clinique translationnelle. Celle-ci vise à étudier des nouveaux médicaments, à prouver qu'ils sont efficaces et non toxiques, et qu'ils sont supérieurs aux anciens. Nous avons également développé une recherche de stratégie visant le meilleur traitement en termes d'efficacité et d'absence de toxicité.

Qu'entendez-vous par recherche clinique translationnelle ?

Il s'agit de faire le lien entre la recherche fondamentale et la recherche clinique, entre le laboratoire et le patient. En d'autres termes, nous nous efforçons de sélectionner, de tester et de valider des approches thérapeutiques issues de la recherche fondamentale pour que le patient en bénéficie.
Mais la recherche clinique translationnelle manque de reconnaissance. Elle est en particulier mal considérée par les personnes qui font de la recherche fondamentale, qui travaillent sur des souris et des lignées cellulaires dans des laboratoires. Les chercheurs, comme ceux de l'Inserm, ont du mal à reconnaître notre travail. Et pourtant, c'est une étape indispensable  pour constituer ce continuum du laboratoire au patient. La recherche clinique répond à cela : comment traiter un patient ? Quels nouveaux médicaments, quelles nouvelles stratégies thérapeutiques peut-on proposer ? Sont-elles plus efficaces que les traitements standards qui existent déjà ? Sont-elles moins toxiques ?

Comment abordez-vous la recherche clinique au sein du GELA ? Le changement récent de nom, du GELA au LYSA (the Lymphoma Study Association) marque-t-il un nouveau tournant ?

Nous avons changé de nom en février 2012, car nous avons incorporé d'autres chercheurs et d'autres centres. Mais la recherche clinique n'a cessé d'évoluer depuis les années 1980, elle est notamment beaucoup plus encadrée par de nombreuses directives françaises et européennes. Nous savons travailler dans les règles et nous les avons même parfois anticipé, si bien que l'on dispose actuellement d'une recherche tout à fait opérationnelle et qui répond à tous les textes.
Pour cela, nous avions formé une association, le GELARC, pour développer la recherche clinique qui est devenu le LYSARC. Elle est basée sur un des sites des Hospices Civiles de Lyon, le Centre Hospitalier Lyon Sud, et emploie près de 100 personnes sur la France dont plus d'une cinquantaine sur Lyon. Cette association est une ARO (Academic Research Organization), équivalent des CRO (Contract Research Organization) du secteur privé, ces entreprises auxquelles l'industrie pharmaceutique peut déléguer la planification, la réalisation et le suivi des essais cliniques.
Nous avons eu la chance de mettre en évidence des progrès thérapeutiques importants qui ont complètement changé les traitements de lymphome et cela a naturellement donné de l'ampleur à notre groupe. Nous travaillons avec tous les laboratoires pharmaceutiques qui ont des médicaments intéressants (Roche, Celgene, Sanofi, Novartis, Pfizer...). Ainsi, le LYSARC a les capacités de prendre en charge de A à Z le développement d'un essai : avec des personnes pour monitorer les essais, assurer le pharmacovigilance,  traiter les statistiques, etc., tout ce qui faut pour faire de la bonne recherche clinique dans le respect des directives internationales.

Le LYSA développe-t-il d'autres activités complémentaires à la recherche clinique ?

Le groupe continue toujours à se développer. Nos efforts se portent par exemple sur l'anatomie pathologique, c'est-à-dire l'étude des tumeurs afin de comprendre comment elles se forment et se développent. Nous avons développé un centre à Créteil en région parisienne où l'on travaille sur la biologie des lymphomes.
Nous avons été labellisés en 2010 avec d'autres partenaires, nous avons été retenus pour faire partie du réseau des Instituts Carnot, sous le nom de CALYM (Consortium pour l'accélération de l'innovation et de son transfert dans le domaine du lymphome).
Cette année, une nouvelle collaboration avec un groupe de l'Institut Pasteur, de l'Institut Curie et de l'Institut du Cerveau et de la Moelle, de Voir et Entendre (localisés dans la région parisienne) nous permettra d'aller encore un peu plus loin.
Nous sommes aussi subventionnés par l'INCa (Institut National contre le Cancer) en tant que centre de traitements de données pour 4-5 ans.
On a créé également une association avec d'autres groupes français travaillant sur le cancer : il s'agit d'un GCO (un groupe coordonnateur en oncologie), avec des groupes équivalents au LYSA mais sur la gynécologie, la gastro-entérologie, les cancers thoraciques, les cancers ORL, les cancers pédiatriques... Tout cela montre que nous sommes bien reconnus sur le plan national.

Qu'en est-il du projet européen ELI ?

ELI (The European Lymphoma Institute) est le premier réseau d'échanges, de collaboration et de coordination européenne sur les lymphomes. A ce jour, sept groupes académiques européens spécialistes du lymphome se sont engagés à collaborer pour définir une stratégie, des standards diagnostiques et thérapeutiques communs et pour faciliter la recherche clinique et fondamentale européenne. Les collectivités locales (Grand Lyon, Région Rhône-Alpes, Conseil Général du Rhône) ont inscrit ELI parmi les projets financés dans le cadre de « Lyon Cité Campus ». Il s'inscrit aussi parmi les projets stratégiques du Cancéropole Rhône-Alpes/Auvergne.
Actuellement, avec les Hospices Civils de Lyon, tout est mis en œuvre pour que Lyon accueille ELI au sein d'un futur bâtiment de 2000 m2, vraisemblablement sur le site du Centre Hospitalier Lyon-Sud, financé dans le cadre du grand emprunt et par les partenaires régionaux. Ce bâtiment serait commun aux LYSA, LYSARC, ELI et au Centre Européen de Nutrition pour la Santé (CENS). La décision concernant le site d’implantation est imminente.

On comprend l'intérêt scientifique de ces regroupements et collaborations et les bénéfices au final pour les patients. Mais ne vous apportent-ils pas aussi davantage de visibilité et d'influence sur vos partenaires ?

Certainement, en travaillant en réseau, nous sommes beaucoup plus visibles par l'INCa et le Ministère. Une des caractéristiques de la recherche clinique en France est qu'elle est mal aidée, contrairement à la recherche fondamentale qui l'est très bien par l'intermédiaire de l'Inserm et du CNRS. Dans d'autres pays, la recherche clinique est beaucoup plus aidée. Par exemple, le groupe de Cologne travaillant sur les lymphomes (Kompetenznetz Maligne Lymphome ou Competence Network Malignant Lymphomas) est subventionné par les Länder et l'Etat Allemand. La recherche clinique française trouve plus difficilement les financements.

Mais n'est-ce pas une des missions de l'Inserm que d'investir dans la recherche clinique ?

En effet, mais il se considère surtout concerné par la recherche fondamentale, la recherche clinique étant presque inexistante lors de sa création. Cependant, la recherche clinique, devenue un partenaire fondamental, et le développement de groupes comme le GELA font évoluer la perception des autorités administratives. Des groupes comme le nôtre vont certainement être plus reconnus à l'avenir du fait du travail accompli et ce, dans l'intérêt du patient.

Comment les patients perçoivent-ils la recherche clinique ? Se voient-ils comme des sujets d'expérimentation ou des bénéficiaires de nouvelles connaissances ?

Les patients sont intéressés par leur maladie, ils consultent tous internet de nos jours et ils participent volontiers aux essais si on leur explique précisément l'objet et l'intérêt de la recherche. Bien sûr, il y a des refus, mais la majorité accepte de participer à des essais que cela soit pour l'étude d'un nouveau médicament ou pour participer à des essais de stratégie. Ces derniers permettent une prise en charge la plus optimale possible pour le patient et sont généralement associés à des taux de guérison plus élevés.
Par ailleurs, nous travaillons aussi avec des associations de patients. Il y en a deux importantes dans le lymphome : l'association locale Sang pour Sang Sport qui organise des événements sportifs (ex. des courses de ski sur le Mont Pilat) pour participer au financement de la lutte contre le lymphome et améliorer le quotidien des patients et l'association nationale France Lymphome Espoir.

Existe-t-il d'autres structures de recherche clinique aussi importantes en Europe ?

Dans le champ de l'hématologie, le LYSA-LYSARC est unique au monde. Sur le plan européen, il y a un groupe allemand basé à Cologne (Kompetenznetz Maligne Lymphome ou Competence Network Malignant Lymphomas) qui a des activités comparables, aussi dans le lymphome, mais il est plus récent et moins développé. En-dehors de ce centre, il n'y a pas d'équivalent au LYSA c'est-à-dire des structures permettant de faire la recherche clinique de façon aussi développée et intégrée avec des acteurs cliniciens travaillant avec plus de 100 centres hospitaliers français et européens.
Cette approche, centrée sur les maladies, est l'une des particularités de la recherche clinique européenne. Les États-Unis préfèrent des structures qui s'occupent de nombreuses pathologies mais il semble que cette option « fonctionne » moins bien.

Comment expliquez-vous un tel dynamisme des acteurs de l'agglomération dans le champ de la recherche clinique pour les lymphomes ?

Parce que nous avons compris qu'il fallait évaluer ce que nous faisions. Il est impératif d'analyser et d'évaluer les traitements quand vous proposez aux patients. C'est la seule façon de voir les inconvénients et insuffisances des traitements. On dispose de beaucoup de médicaments, de beaucoup de stratégies. Il faut donc en évaluer le bénéfice et la toxicité. C'est parce que le Médiator n'a jamais été évalué que des choses comme celles que nous connaissons se passent. Les médecins, particulièrement en hématologie, sont conscients depuis longtemps de cette nécessité.
Avant la création du GELA, des essais cliniques se faisaient déjà, par exemple dans le cadre d'une collaboration entre des établissements de Paris-Lyon-Marseille dans les années 1970. Les hématologistes ont commencé, puis d'autres spécialités, s'intéressant à des tumeurs solides, ont suivi, puis d'autres spécialités hors cancérologie également (comme l'endocrinologie, la neurologie...).
La raison principale est donc la volonté d'évaluer à laquelle s'ajoute la volonté de travailler ensemble. Cela permet d'aller beaucoup plus vite. Nous sommes persuadés qu'il faut développer largement cette logique... et c'est vrai dans toutes les spécialités. Nombreuses ont développé cette envie de travailler ensemble et cela marche.
Ce qui caractérise vraiment le LYSA est que nous avons commencé plus tôt que les autres ! Il faut du temps pour mettre en place et faire vivre ces collaborations. Nous travaillons beaucoup avec les Italiens, regroupés depuis 2010 au sein de la Fédération italienne des lymphomes, la FIL (Fondazione Italiana Linfomi), celle-ci s'inscrit dans la continuité d'un regroupement existant depuis 1993. Mais l'Angleterre et l'Allemagne s'organisent également, l'Espagne souffre de la crise et manque d'argent pour se structurer, mais cela se mettra en place petit à petit.

Quels sont les principaux obstacles au développement de la recherche clinique ?

Le principal est le manque de reconnaissance de la recherche clinique en général dans le passé et encore à l'heure actuelle. Elle n'était pas reconnue comme une discipline scientifique. Il est vrai qu'il y a 30 ans, la recherche clinique n'était pas ce qu'elle est actuellement : la recherche fondamentale était déjà bien organisée alors que la recherche clinique tenait bien souvent à la volonté d'un médecin. Mais du fait de la structuration et de l'amélioration de l'encadrement de la recherche clinique et du droit des patients, notamment grâce à la loi Huriet de 1988, la recherche clinique a considérablement progressé. Autre fait marquant en France : le volet recherche clinique  dans le premier Plan Cancer lancé par Jacques Chirac en 2003.
En raison du manque de reconnaissance et de financements, les médecins se sont longtemps adressés à des laboratoires pharmaceutiques pour financer leurs études parce qu'ils n'avaient pas d'autres solutions. Cette alternative a été, et est toujours, critiquée car elle est source de soupçons, généralement non fondés. Aujourd'hui, nous avons toujours besoin de travailler avec les laboratoires pharmaceutiques car ce sont eux qui proposent de nouveaux médicaments. Ils connaissent leur médicament, les médecins connaissent leurs patients. On ne peut que travailler ensemble, c'est un cercle vertueux.

Au-delà du manque de reconnaissance et de financement, voyez-vous d'autres freins au développement de la recherche clinique sur les lymphomes ?

Malgré les progrès thérapeutiques, l'incidence des lymphomes a doublé depuis les années 1970, avec 12 000 nouveaux cas par an en France et 70 000 en Europe. La France est trop petite pour les études cliniques concernant les lymphomes. Il faut travailler au niveau européen car il est important en recherche clinique de faire des essais rapides. Si on a besoin de 1000 patients, il faut pouvoir les inclure en 18 mois maximum. La France est souvent trop petite pour atteindre ce chiffre. C'est pourquoi on travaille avec des Belges, des Allemands, des Italiens... ce qui pose un autre problème car en France, il y a des mécanismes de subventions tels que les programmes hospitaliers de recherche clinique (PHRC), gérés par l'INCa, mais qui ne peuvent concerner que des patients français. Et ces subventions doivent être gérées par les directions de la recherche clinique présentes dans chaque centre hospitalier... pourtant cette recherche clinique n'est pas française mais bien européenne ! Chaque pays a sa réglementation, le montage des études est donc complexe. Le fait que les subventions françaises soient gérées par des organismes uniquement français (comme les délégations à la recherche clinique des CHU) est un frein important à notre recherche car celle-ci est européenne et les organismes français ne peuvent agir dans d'autres pays. Les CGO comme LYSA n'ont pas de frontières et peuvent travailler sur l'ensemble de l'Europe ou même du monde.
Seules des petites études comme les phases 2, nécessitant peu de patients (100 à 150), peuvent se faire à l'échelle française. Cela dépend aussi de l'incidence de la maladie. Les choses sont différentes par exemple pour le cancer du sein, qui touche un nombre plus important de patients. On peut donc trouver la base de patients pour un essai, même en restant en France. Mais dans le cas d'un lymphome, cancer plus rare, c'est impossible. Et puis nous progressons, pour aller plus loin, il nous faut toujours plus de patients. Plus vous guérissez de malades, plus il vous en faut pour que l'étude suivante soit rapide. Actuellement, des études dépassant plus de 1000 patients ne sont pas rares. Nous en avons d'ailleurs plusieurs en cours. Se limiter aux patients français allongeraient considérablement la durée de l'étude et les conclusions arrivant plus de cinq ans après le début de l'étude perdraient leur intérêt du fait de l'évolution des connaissances entre temps.

Quel avenir envisagez-vous pour la recherche clinique sur les lymphomes ?

Nous sommes bien installés et reconnus sur le plan national et international. Nous avons contribué à tous les progrès qui ont eu lieu dans les lymphomes et cela va continuer en collaborant de plus en plus avec les pays européens, mais aussi l'Australie, l'Afrique du Sud, la Corée, la Chine... le développement est certain.
L'idée est de travailler aussi davantage avec les autres groupes dont je vous ai parlés qui sont dédiés à d'autres types de cancers car il est possible de faire des rapprochements, voire même en dehors de la cancérologie. Travailler avec les autres afin de les entraîner et de développer un modèle commun qui fonctionne pour obtenir toujours plus de guérison. Rappelons qu'à l'heure actuelle, tout type de lymphome confondu, tout âge de patient confondu, on obtient plus de 50%  de guérison à 5 ans. Mais il y a une grande variété : pour certaines formes de lymphomes, on obtient 90% de guérison à 5 ans, pour des malades âgés, le pronostic est moins favorable. Cependant, nous avons publié récemment une étude concernant des patients de plus de 80 ans montrant 50% de guérison à 2 ans, et mettant donc en évidence que traiter des patients de cet âge est très pertinent. Lyon est connu dans le lymphome parce que l'histoire a commencé ici en partie, que notre groupe a participé à de grandes réussites, mais notre territoire de travail est l'Europe, voire le monde.

Qu'est-ce qu'un lymphome ?
 
 Un lymphome est une tumeur des cellules lymphoïdes. Celles-ci assurent la défense de l'organisme. Ce tissu lymphoïde est constitué par les cellules (appelées lymphocytes) des ganglions, de la rate, des amygdales mais il est aussi présent dans tous les organes (en particulier la moelle osseuse, l'intestin, le foie, le cerveau...).
 
 La cause exacte des lymphomes n'est pas connue. On sait cependant que les personnes dont les défenses immunitaires sont affaiblies (après un traitement ou lors de différentes maladies) ont un plus fort risque de développer un lymphome. Certains virus ou bactéries peuvent favoriser l'apparition d'un lymphome mais il ne s'agit en aucun cas d'une maladie contagieuse.
 
 Il y a environ 12000 nouveaux cas de lymphomes, chaque année en France. C'est une des tumeurs dont la fréquence augmente le plus, son incidence ayant pratiquement doublée en vingt ans. Les causes de cette augmentation ne sont pas connues avec précision : plusieurs facteurs ont été suspectés comme les agents pathogènes mais aussi l'environnement (dioxines, pesticides...).
 (source : www.gela.org)
 

Qu'appelle-t-on recherche clinique ?
 
 La recherche clinique consiste à tester les effets d'un médicament, d'un traitement ou d'un dispositif médical. Les essais cliniques répondent à un grand nombre de questions : comment prendre un médicament ? Ce médicament est-il plus efficace que les traitements habituellement utilisés ? Ce médicament a-t-il des effets secondaires ou toxiques ?
 
 On distingue plusieurs phases dans les essais cliniques : la phase 1, réalisée sur des sujets sains ou malades pour étudier la toxicité et la pharmacocinétique d'un médicament, la phase 2, réalisée sur des patients pour déterminer les posologie optimale, la phase 3, réalisée sur un très grand nombre de patients afin de comparer le nouveau traitement avec un autre traitement déjà utilisé et la phase 4, destinée à suivre la toxicité de ce médicament après la mise sur le marché.
 
 Chaque étape est rigoureusement encadrée par un ensemble de mesures juridiques et déontologiques. Le respect de ces règles mais aussi du protocole défini est assuré par des contrôles de qualité à la charge du promoteur de l'essai ainsi que des inspections réalisées par l'Afssaps. La loi Huriet-Serusclat de 1988, révisée en 2004, encadrant les essais cliniques en France, a de plus renforcé la protection des patients.
 (source : www.notre-recherche-clinique.fr)