Quelles sont les  nouvelles stratégies en thérapie cellulaire? Qu'apporte l'imagerie cérébrale pratiquée sur le singe à la connaissance de l'imagerie humaine ?

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Quel type de recherche mène votre Institut ?
Nous avons des approches convergentes pour étudier l’impact de la maladie de Parkinson sur la motricité, la cognition et le sommeil. L’objectif est de comprendre en détail les conséquences de la pathologie pour trouver de nouvelles stratégies thérapeutiques. Les cellules du cerveau humain, les neurones, différent de celles des autres organes, à deux titres : elles sont à la fois extrêmement spécialisées et incapables de se régénérer. D’où la gravité d’une maladie comme celle de Parkinson, où un grand nombre de neurones sont détruits sans être remplacés. Nous développons de nouvelles stratégies de thérapie cellulaire à partir de cellules souches embryonnaires. Issues de l’embryon précoce, ces cellules ont l’étonnante capacité de s’auto renouveler (la cellule mère se divise en deux cellules identiques) et de pouvoir reformer toutes les autres cellules du corps. Les cellules souches embryonnaires peuvent ainsi, dans certaines conditions et en certaines localisations, donner naissance à de nouveaux neurones. L’enjeu planétaire actuel est la maîtrise de ce renouvellement des cellules souches embryonnaires pour envisager une utilisation à l’échelle clinique. Après avoir été poussées à se différencier en neurones, ces cellules pourront être greffées pour enrayer le processus dégénératif qui a lieu dans le cerveau. Des patients atteints de la maladie de Parkinson ont été les premiers à bénéficier d’une application de greffes neuronales substitutives, car, à la différence d’autres maladies neurodégénératives, c’est une affection qui ne détruit qu’un seul type de cellules, les neurones dopaminergiques. Des neurones embryonnaires humains ont été transplantés dans la région où la dopamine, neurotransmetteur indispensable à une activité normale du cerveau, était fortement raréfiée suite à la destruction des cellules. A l’étude depuis une dizaine d’années, les résultats ont été encourageants mais présentent des limites : dans la majorité des cas, les greffes ont été incapables de se substituer à la dopa-thérapie, la pharmacologie utilisée pour suppléer à la réduction de dopamine. Elles ont néanmoins permis de réduire les doses et d’atténuer les effets secondaires indésirables. Enfin, chaque greffe a nécessité l’utilisation d’au moins une dizaine d’embryons humains provenant d’IVG, ce qui a bien évidemment exclu toute thérapie à grande échelle…

Quelles sont les spécificités de vos travaux ?
La stratégie la plus couramment utilisée dans le monde a été jusqu’ici de cultiver les cellules souches embryonnaires dans certaines conditions pour les pousser à se différencier en neurones. Nous, nous avons développé et breveté une stratégie totalement novatrice au niveau international : nous reprogrammons la cellule en intervenant sur le génome. Nous sommes convaincus que c’est le seul procédé d’obtention de cellules neuronales pures, sans résidu de cellules souches (une condition indispensable à une greffe réussie), et que cela facilite l’optimisation des caractéristiques dopaminergiques de la cellule ! Une fois parvenues à un stade optimal et fonctionnel de différenciation dopaminergique, nous grefferons ces cellules qui présenteront, nous l’espérons, une chance de survie plus importante dans le cerveau hôte et une plus grande efficacité dans le renversement des symptômes de la maladie de Parkinson. Nous travaillons sur les cellules souches embryonnaires du singe et, depuis le décret du 6 février 2006, sur les cellules souches humaines… 

Pourquoi avoir choisi de travailler sur le singe ? 
Le singe et l’homme sont tous les deux des primates ! Les recherches sur les cellules souches embryonnaires de souris et autres petits animaux ont été bien développées, y compris par la plateforme PrimaStem, incubée dans notre laboratoire. Cependant, l’absence de cortex préfrontal chez les rongeurs limite les points de comparaison et d’extrapolation des résultats à l’humain. Le modèle singe est fidèle par rapport à l’homme. Etudier la maladie de Parkinson chez l’humain présente une difficulté majeure : les premiers symptômes apparaissent très tardivement. Rare avant 45 ans, c’est une affection qui débute généralement entre 55 et 65 ans. Lorsque 60% des cellules dopaminergiques ont disparu, il n’y a aucun signe. Il faut attendre 80% de pertes, soit 10 à 15 ans de progression de la maladie, pour observer les premiers tremblements chez le patient. En injectant sur les modèles animaux une toxine qui déclenche la maladie de Parkinson, nous pouvons étudier l’évolution du processus dégénératif avant qu’il n’en arrive à ses derniers stades. En comparant l’animal sain à l’animal dégénéré, nous avons pu mettre au point un examen portant sur trois points : le déficit du comportement moteur, les symptômes cognitifs (perte de capacité de décision, modification de la personnalité) et l’altération du sommeil. Certains types de pathologies du sommeil sont manifestes chez la personne qui va développer cette maladie.
 
Comment s’articule la recherche sur les cellules souches embryonnaires du singe avec ce stade d’observation de l’animal ?
Nous cherchons à obtenir des neurones dopaminergiques qui, une fois parvenues à maturité, seront transplantées chez des singes atteints de la maladie. A quel stade du processus de dégénération la greffe sera-t-elle la plus utile pour faire régresser les symptômes ? Quelles seront les meilleures conditions pour garantir la prise de la greffe ? Comment transférer le savoir acquis sur les cellules souches du singe chez l’homme ? Nous sommes les seuls en France à avoir développé cette expertise et les seuls en Europe à avoir isolé une lignée de cellules embryonnaires de singe. Nous mettons aujourd’hui notre expérience à la disposition de la dizaine d’équipes qui travaillent en France sur les cellules souches embryonnaires humaines. Si tout se déroule convenablement, nos premières générations de cellules dopaminergiques chez le singe et chez l’homme verront le jour à l’automne 2006. Les premières greffes sont prévues chez le singe pour la fin de l’année. Nous travaillons également à améliorer notre connaissance du cycle cellulaire des cellules souches embryonnaires humaines pour mieux identifier les gènes qui contrôlent l’auto renouvellement des cellules souches. Pour l’instant, nos résultats concernant l’identification des gènes de contrôle de l’auto renouvellement des cellules souches embryonnaires de souris sont très prometteurs. 

Vous montez également un projet de plateforme d’imagerie cérébrale dédié au singe ?
Oui. Jusqu’à présent, l’imagerie a donné une bonne connaissance de la localisation des fonctions cérébrales chez l’homme. Pour d’évidentes raisons éthiques, il est impossible de mettre en œuvre des techniques invasives pour tracer les connexions du cerveau humain. L’organisation des connexions du cerveau a été étudiée chez le singe et il faut maintenant croiser ces résultats avec des études d’imagerie fonctionnelle réalisées chez le primate. Ceci pour des raisons techniques : le cerveau du singe est plus petit que celui de l’homme, ce qui nécessite un niveau de résolution des images supérieur pour les exploiter. La solution est désormais en passe d’être mise au point. Une plateforme d’imagerie dédiée au singe permettrait de compléter les informations déjà obtenues sur son fonctionnement cérébral. A nous de mobiliser rapidement des fonds pour ce projet très compétitif : nous sommes en avance par rapport aux Etats-Unis sur la question. Je mentionne au passage la difficulté de faire de la recherche en France : les moyens alloués aux capacités d’innovation sont très faibles, bien en dessous de ceux investis dans des pays que nous considérons comme sous-développés ! Nous sommes obligés de mobiliser une grande partie de notre temps à rechercher des financements, au détriment de la recherche…